【摘要】 

瘢痕疙瘩的发病原因及具体机制尚不明确，目前认为瘢痕疙瘩的形成是多种因素共同作用的结果，成纤维细胞外因素在瘢痕疙瘩形成中发挥着重要作用；糖代谢变化是一个新的研究方向；转化生长因子（TGF）-β1及与其相关的TGF-β1/Smad信号通路被认为与瘢痕疙瘩形成的关系最为密切。该文就瘢痕疙瘩成纤维细胞外因素、细胞糖代谢、细胞信号通路的最新研究进展做一综述。
 

【Summary】

The etiology and pathogenesis of keloid are still not clear. It is believed that the formation of keloid is due to the joint action of many factors, during which process the external factor of fibroblast play an important role. Reprogramming of glucose metabolism in keloid fibroblasts is a new research direction. TGF-β1 and its related TGF-β1/Smad signalling pathway are considered to be the most closely related to the formation of keloid. This article reviews the research progress on extracellular factors, glucose metabolism and signaling pathways of keloids.

 

  瘢痕疙瘩是皮肤创伤或炎症后引起的瘢痕异常增生性疾病，其特点是超出原伤口范围侵犯正常皮肤［1］。瘢痕疙瘩在亚洲的年发病率高达0.15%，是皮肤科及整形科的常见疾病，除影响外观外，还会引起瘙痒、疼痛等，给患者身心健康带来巨大影响［1-2］。瘢痕疙瘩的发病机制十分复杂，是多种因素共同作用的结果。目前常用的治疗方法为手术切除、局部放射、药物注射等综合治疗［3-4］。本文综述了瘢痕疙瘩成纤维细胞外因素、细胞糖代谢、细胞信号通路的最新研究进展。

 

    一、成纤维细胞外因素

    瘢痕疙瘩可以持续浸润性生长，并侵犯周围正常皮肤，生物学特性与肿瘤类似［1］。但瘢痕疙瘩成纤维细胞与肿瘤细胞存在明显差异：（1）瘢痕疙瘩成纤维细胞保持着成纤维细胞的外观及功能，虽然增殖速度增快，但是否可以无限分裂尚无定论［5］。（2）瘢痕疙瘩成纤维细胞只在皮肤范围内增长，不会侵犯深层组织器官，也不会发生远处转移［6-7］。因此，一些学者认为瘢痕疙瘩的形成原因不一定像肿瘤一样由局部细胞变异（功能变化）引起，而可能由于全身及局部多种其他因素的变化引起。

    Noishiki等［8］研究发现，瘢痕疙瘩患者的血管内皮细胞功能较正常人差，且重症患者的血管内皮细胞功能较轻症患者差，故推测瘢痕疙瘩的形成及加重可能与血管内皮细胞的功能障碍相关。Tanaka等［9］研究表明，与正常人相比，瘢痕疙瘩患者外周血中血管内皮祖细胞含量明显增高，并且外周血中的CD34+细胞产生的血管内皮生长因子及白介素8明显增多，因此认为瘢痕疙瘩的形成不仅是局部组织功能的变化，还可能与全身系统性因素密切相关。Ogawa［10］研究发现，异常瘢痕的形成与网状真皮层炎症的发生密切相关，炎症刺激的强度、频率及持续时间决定了瘢痕出现的快慢及症状的轻重，这与肿瘤的发生有本质的区别，因此其提出异常瘢痕的治疗策略应针对炎症，靶点应该是血管、血管内皮细胞等炎症相关因素，而非成纤维细胞；而放射治疗、压迫疗法、皮质类固醇注射等对瘢痕疙瘩有效［11］，在于这些方法均能抑制新生血管形成、抑制血管内皮细胞的功能以抑制局部炎症反应。目前，大多数学者认为瘢痕疙瘩的发生是全身与局部多种因素共同作用的结果，在这些因素的作用下成纤维细胞功能发生改变，进而形成瘢痕疙瘩［12］。

 

    二、细胞糖代谢

    细胞各项生理活动都离不开能量的供应，糖代谢是机体获取能量的主要方式。肿瘤细胞具有独特的糖代谢方式，对肿瘤的持续增殖、不死性、侵袭性等起重要作用［13］。为获取足够的能量及细胞增殖原料，并且避免氧自由基对自身的损伤，肿瘤细胞在氧气充足的情况下也会利用糖酵解来获取能量，即Warburg效应［14］。瘢痕疙瘩可持续性增长并侵犯周围正常皮肤，手术切除后极易复发，生物学行为与肿瘤相类似［15］。Vincent等［16］发现，瘢痕疙瘩来源成纤维细胞中乳酸产生较多，糖酵解相关酶活性增高，并且活性氧水平较低；阻断糖酵解反应，瘢痕疙瘩内ATP产生量明显降低。Okuno等［17］发现，在瘢痕疙瘩低氧中心区，糖酵解标志物含量明显增高。Li等［18］研究表明，体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞葡萄糖摄取量及乳酸产生量较正常皮肤明显增加，糖酵解关键酶的转录水平及含量明显增高，并且糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖可显著降低细胞增殖活性。

    这些研究均表明，瘢痕疙瘩内成纤维细胞的主要代谢方式很可能由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，即Warburg效应。瘢痕疙瘩内成纤维细胞糖代谢异常的研究可望为瘢痕疙瘩的发生发展、诊断及治疗方式的研究提供新的思路。但这些研究样本量较小，瘢痕疙瘩内是否均存在Warburg效应，还需进一步研究证实。另外，在一些纤维化疾病中，成纤维细胞也被发现具有类似Warburg效应的代谢方式［19］。因此，Warburg效应是否为瘢痕疙瘩特有的能量代谢方式，还是在瘢痕产生过程中成纤维细胞的应激反应，还有待进一步探究。

 

    三、信号通路

  （一）转化生长因子-β1(transforming growth factor beta l，TGF-β1) 通路

    TGF-β1信号通路在细胞外基质的分泌及组织纤维化过程中发挥着重要作用。该通路的激活被认为与瘢痕疙瘩内成纤维细胞增殖活性增强、侵袭力提高、胶原过度沉积等密切相关［20］。TGF-β1活化后可以特异性识别并结合转化生长因子受体Ⅱ（ＴGFβＲ-Ⅱ），激活ＴGFβＲ-I, 诱导Smad2/3蛋白磷酸化，形成Smad2/3与Smad4结合的转录复合物进入核内，发挥细胞内信号传导的作用［21］。Hu等［22］研究发现，瘢痕疙瘩中诱导早期基因1表达明显升高，使其负反馈调节因子Smad7表达降低，TGFβ/Smad信号通路激活，导致细胞增殖活性、胶原分泌功能等增强。该通路被认为与瘢痕疙瘩的形成关系最为密切［23］，目前研究较多，但都是基于瘢痕疙瘩形成后与正常皮肤之间的差异研究。该通路在瘢痕疙瘩形成过程中所起到的作用还有待进一步研究阐明。

   （二）丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)通路

    MAPK通路可接收细胞外刺激，将信号传递到细胞核内部，调节细胞的生长、分化、应激等生理过程。MAPK分为 3个亚族：细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38激酶。Wang等［24］研究发现，瘢痕疙瘩成纤维细胞内磷酸化的ERK水平较正常皮肤成纤维细胞明显增高，而抑制ERK磷酸化可显著降低瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖活性及胶原分泌功能。一些研究表明，MAPK通路可能与TGF-β1通路存在着相互作用，活化的ERK可通过诱导Smad2/3磷酸化来影响核转录，而TGF-β又可通过依赖或不依赖Smad蛋白的途径激活MAPK通路［25］。Wu等［26］研究证实，活化的ERK和p38可以诱导Smad2/3磷酸化，使瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖活性及侵袭力增强。这些研究结果均表明MAPK通路与TGF-β1通路可通过相互作用影响瘢痕疙瘩的发生发展。但该通路在瘢痕疙瘩形成过程中的作用及分子机制还需进一步探究。

   （三）整合素通路

    整合素是广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，能与其他细胞黏附因子及细胞外基质黏附结合，还可介导细胞内外双向信号传导，调节细胞生长、增殖等活动［27］。研究发现，在瘢痕形成过程中，机械张力作用于成纤维细胞上的整合素受体，可导致相关肽展开，释放活化的TGF-β1［28］。Leask［29］进一步证实整合素的β1亚基可以作为传导接收器，控制着活化的TGF-β1的释放。因此，整合素通路可能通过激活TGF-β1通路，调节成纤维细胞的增殖、胶原分泌等功能。但Furie等［30］研究发现，腓骨蛋白-5与整合素结合后，可引起瘢痕疙瘩成纤维细胞黏附力增强、增殖能力降低，其具体机制还有待进一步探究。整合素作为细胞内、外信号的转导结构，在瘢痕疙瘩发生、发展过程中的作用不可忽视，具体机制需进一步阐明。

   （四）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路

    mTOR通路可对细胞外刺激产生应答，对细胞生长、增殖等基本生物学功能进行调控，其信号转导主要通过PI3K/Akt/mTOR途径进行。一些研究表明，mTOR通路在瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中表达增高，抑制其活性可使细胞增殖活性、迁徙力降低，胶原产生减少［31］。Andreoli等［32］研究发现，该通路标记物核糖体蛋白S6磷酸化水平较正常组织明显增高，进一步表明瘢痕疙瘩内mTOR通路活性较正常皮肤内增强，但该通路在瘢痕疙瘩发生发展过程中所起到的作用及具体机制仍有待进一步研究阐明。Zhai等［33］研究发现，瘢痕疙瘩中TGF-β及mTOR通路的相关分子TGF-β1、PI3K、Akt、mTOR含量均明显增高，其认为两通路在细胞增殖等行为中存在共同调控作用。但两通路相互作用的直接证据及作用机制仍需进一步探究。

   （五）Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路

    Wnt/β-catenin通路在胚胎发育、器官形成等生理过程中具有至关重要的作用，当Wnt蛋白与受体结合后，可阻止β-catenin的降解，使β-catenin积聚并定位于细胞核，以调节目标基因转录。该通路的异常活化可促进细胞增殖而不分化，诱导肿瘤的发生。Cai等［5］研究证实，β-catenin在瘢痕疙瘩中表达明显升高，抑制其表达后不仅可使成纤维细胞基质分泌减少，而且可使细胞分裂停留在G0/G1期而阻止细胞增殖、增加细胞凋亡。Sun等［34］发现，在病理性瘢痕中，Wnt/β-catenin通路与TGF-β1/Smad通路的主要效应分子均表达升高且存在相互作用关系，推测这2种通路通过复杂的相互作用导致病理性瘢痕的生成。因此，Wnt/β-catenin通路与瘢痕疙瘩的发展密切相关，但其在瘢痕疙瘩形成中所发挥的作用及具体机制有待进一步研究。

    目前认为，各个通路中与瘢痕疙瘩发生发展过程关系最为密切的为TGF-β1信号通路, MAPK通路、整合素通路、mTOR通路、Wnt/β-catenin通路等均与TGF-β1信号通路存在一定的相互作用关系。由于细胞调控的复杂性，大多数学者认为瘢痕疙瘩的发生与发展是多通路相互作用的结果。

    综上所述，瘢痕疙瘩的形成为多种因素共同作用的结果。成纤维细胞外因素在瘢痕疙瘩形成中发挥着重要作用，但具体参与因素及作用机制还需进一步阐明。而成纤维细胞是瘢痕疙瘩内的主要效应细胞，其功能变化可能为多种因素共同作用的结果。糖代谢变化是一个新的研究方向，但瘢痕疙瘩内是否均具有以Warburg效应为主的能量代谢方式还需更多的研究证明。各种细胞信号通路存在复杂的相互作用关系，TGF-β1及与其相关的TGF-β1/Smad信号通路被认为与瘢痕疙瘩形成的关系最为密切。但它们相互作用的具体机制及在瘢痕疙瘩形成中的作用还需进一步研究阐明。
 

苏治国 范金财 刘立强 焦虎 陈红波 陈弋华
本文来源：《中华整形外科杂志》2022年02月 第38卷 第02期
DOI:10.3760/cma.j.cn114453-20200217-00048
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院整形九科，北京100144
通信作者：焦虎，