A型肉毒毒素治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩方法详解

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的主流治疗方法包括手术和非手术方法，非手术法如压迫疗法、硅胶制剂的使用、激光、冷冻疗法、类固醇激素和5-氟尿嘧啶的局部注射等。笔者本次主要向大家介绍一下瘢痕的一种新型治疗药物——A型肉毒毒素，A型肉毒杆菌毒素是由革兰氏阳性肉毒扦菌分泌的一种细菌内毒素，是一种强效的神经毒素，近年来，其应用已扩展到美学用途，A型肉毒毒素是皮肤病学及相关领域的研究热点之一。

为了深入了解A型肉毒毒素对增生性瘢痕和瘢痕疙落的作用，我们以'BOTULINUM TOXIN'和'HYPERTROPHIC SCARS'或'KELOIDS'为关键词在PubMed进行了相关的文献检索，搜索结果共有1000+篇文章。笔者曾对其中原创文章、重要的系统评价进行回顾总结，并撰写成文发表于2018年 J Cosmet Dermatol杂志上（题目：Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hvpertrophic scars and keloids: Updated review)。本文正是基于该综述内容的精简和提炼。

A型肉毒毒素是如何对病理性瘢痕发挥作用
自20世纪80年代以来，A型肉毒毒素被广泛用于治疗病理性肌肉收缩和自主神经功能亢进。2000年，有人首次报道了A型肉毒毒素可以用于治疗病理性瘢痕。随后有多篇报道，证实了通过局部注射A型肉毒毒素来预防和治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，既可单独应用，也可与其他治疗手段联合应用。其机制至今尚不完全清楚。较为肯定的机制是如下几点：

1、A型肉毒毒素的减张作用
伤口愈合过程中张力直接作用于伤口边缘，是决定瘢痕外观的重要因素，作用于伤口边缘的张力可以直接（机械地）和间接（化学地）导致瘢痕形成。垂直作用于伤口边缘的张力机械地牵拉伤口附近的肌肉，影响正常的伤口愈合过程并导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成。当局部注射A型肉毒毒素时，它会导致伤口附近肌肉暂时性麻痹，从而减少垂直张力。

▲ 图1.瘢痕高度增生活跃的部分正是张力最大的部位。[PMMID:21551963]。张力是决定皮肤疤痕最终外观的一个关键因素。静态性张力受伤口的位置、形状、大小、缝合技术以及皮肤固有生物力学特性的影响，缝合技术的改善可以明显减少静态张力对愈合伤口的影响，动态性张力主要是由底层肌肉活动牵拉而形成的，基于karl Langer的研究，人们提出了放松皮肤张力线(RSTL)的概念。平行于RSTL切口可以减少动态张力，从而改善愈合阶段的创伤固定，以期达到更美观的效果。

2、A型肉毒毒素对胶原蛋白的影响
对于增生性瘢痕，A型肉毒毒素局部注射后，可以重塑瘢痕的胶原沉积结构，抑制胶原增生。对于瘢痕疙瘩，A型肉毒毒素可以减少瘢痕组织中III型胶原基因转录活性，但对I型胶原基因的转录无显著影响。研究者对体外瘢痕细胞模型进行了研究，发现A型肉毒毒素对细胞I型和III型胶原蛋白的合成都减少，但对I型胶原蛋白的影响更明显。除了对胶原的生成有影响之外，A型肉毒毒素还增强了降解胶原的基质金属蛋白酶MMP-1和2的表达。

3、A型肉毒毒素影响成纤维细胞细胞周期和基因表达
对于增生性瘢痕组织成纤维细胞，A型肉毒毒素可以抑制瘢痕细胞增殖，抑制成纤维细胞SMA、肌球蛋白II的表达（这些都是肌成纤维细胞的表型）。同时，还发现A型肉毒毒素可以使得处于细胞周期G2-M阶段的细胞数量减少。有意思的是，虽然较多论文发现了A型肉毒毒素对瘢痕细胞的作用，但是常规剂量的A型肉毒毒素对正常人皮肤成纤维细胞并无明显毒性和抑制作用。

A型肉毒毒素改善病理性瘢痕效果

1、A型肉毒毒素可以改善手术瘢痕和伤口愈合
多年来，临床医生一直致力于改善创伤性伤口修复和择期手术的瘢痕外观，如皮瓣或游离皮片移植、皮下缝合等以减少切口张力。目前，人们认为在术后使用A型肉毒毒素是有一定的减少伤口瘢痕效果的。
2006年，来自梅奥医学院的团队开展临床试验。
· 试验对象是42例前额撕裂性创伤或前额肿物选择性切除的患者。
· 在缝合伤口24h后，研究者向伤口附近的肌肉组织中注射肉毒素或生理盐水。他们处理的方法是在每2cm长度的伤口注射2mI含15U肉毒素的生理盐水。
· 注射位置为：距伤口边缘1-3cm的肌肉组织。
· 六个月后，采用视觉模拟量表评分（VAS），肉毒素组的总体中值为8.9分，安慰剂组为7.2分（0最差-10最佳）。
结论是：A型肉毒毒素可以通过减轻肌肉对前额伤口的牵拉作用，促进伤口愈合，改善瘢痕的最终外观。

▼表1.局部注射A型肉毒毒素改善术后瘢痕的主要相关研究

笔者在临床实践中使用肉毒素预防手术瘢痕的主要治疗方法，在这里和大家分享：
· 注射时间：伤口缝皮后即刻注射。
· 处理方法：每1cm长度缝合切口注射10u（0.2ml）距离切缘5mm，两个注射点的间隔≥1cm。皮内注射。额部除了切口两侧进行注射外，仍然需要在对侧注射相同剂量A型肉毒毒素。注射后，涂抗生素软膏，包扎纱布。
· 最大剂量：不超过100U。

2、A型肉毒毒素在增生性瘢痕中的作用
来自哈尔滨医科大学第二医院整形外科的肖志波教授团队，进行了A型肉毒毒素治疗增生性瘢痕的前瞻性研究：
19名受试者，每月一次A型肉毒毒素治疗（每1‌cm³体积瘢痕，注射2.5U A型肉毒毒素）连续三次，半年后随访：
· 患者总体满意率：12名good（51-75%改善）；7名excellent（76-100%改善）
· 医生总体满意率：15名good（51-75%改善）；4名excellent（76-100%改善）
· 红斑指数：3.41（前）-1.23（后）
· 柔软度：3.85（前）-0.78（后）
· 瘙痒指数：3.5（前）-0.83（后）
但是该研究仅仅是初步研究，存在一些缺陷：1、没有对照；2、随访时间太短；3、样本量太少。
结论：初步结果提示A型肉毒毒素可以用于治疗增生性瘢痕，但是结论尚需进一步证实。

3、A型肉毒毒素对瘢痕疙瘩的作用
来自美国的Betty Uyesugi等人报道一例治疗案例：
· 患者80岁老年妇女，胸前术后瘢痕疙瘩5年。
· 自觉症状非常明显：烧灼感、刺痛感、痒感、蚁行感；衣服摩擦加重自觉症状，睡觉时必须用手捂住皮疹，以防衣物摩擦；影响睡眠，睡眠中疼醒；
· 疼痛评分8分（0-10分）

· A型肉毒毒素治疗：100U A型肉毒毒素+5ml 生理盐水，25g针头，扇形注射入所有皮疹。
· 5周后自觉症状明显好转：平均疼痛指数6分，部分时候可0分（0-10分），可以入睡，无睡眠中痛醒。
· 但是治疗后瘢痕皮疹外观无明显改善。
来自埃及的Eman Shaarawy等人的临床研究：
24位瘢痕疙瘩患者随机分为两组：激素治疗组和A型肉毒毒素治疗组
· 激素组：每四周一次激素（曲安奈德10mg/ml）皮损内注射，共六次；A型肉毒毒素组：每8周一次肉毒素皮损内注射一次(每1‌cm³体积瘢痕组织注射5U)，共三次。
· 减少皮疹体积：82.7%（激素）；79.2%（肉毒素）
· 减轻皮疹硬度：激素>肉毒素
· 减轻皮疹高度和红斑指数：激素=肉毒素
· 减轻患者主观症状：肉毒素>激素
· 不良反应（皮肤萎缩、毛细血管扩张）：激素>肉毒素
结论：A型肉毒毒素对瘢痕疙瘩有一定的治疗作用，其在改善患者不适症状方面优于激素，不良反应更少。

来自北爱尔兰Belfast的Andrew J .Robinson医生5年内使用A型肉毒毒素皮疹内注射治疗12名瘢痕疙瘩患者
· 平均年龄30岁（9-47岁），无家族史
· 10名白人，1名中国人，1名南亚患者
· 平均治疗期限是11月（2-43月）
· 8名患者使用的是激素（曲安奈德）+肉毒毒素联合治疗
· 12例患者中有2例复发，1例因为激素反复注射所致的溃疡所致；另一例因A型肉毒毒素联合强脉冲光治疗后出现皮肤溃破反应。
结论：作者认为A型肉毒毒素治疗有希望跻身瘢痕疙瘩的一线治疗方案。

小结
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩重在预防，尽管其作用机制目前尚不清楚，但不可否认，A型肉毒毒素对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的预防和治疗有一定的效果。未来，A型肉毒毒素有可能是病理性瘢痕防治的重要方法之一，但还需要进一步的研究。

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