不同药物注射治疗瘢痕疙瘩效果的网状meta分析

不同药物注射治疗瘢痕疙瘩效果的网状meta分析

丁泓帆徐潇李仕一王一晨吴倩白瑞琪周桂文付强刘悦陈敏亮

本文来源：《中华整形外科杂志》2023年12月第39卷第12期

DOI:10. 3760 / cma.j.cn114453-20230323-00063

作者单位：解放军总医院第四医学中心烧伤整形医学部，北京100048

通信作者：陈敏亮，Email：chenml@sohu.com

引用本文

丁泓帆,徐潇,李仕一,等. 不同药物注射治疗瘢痕疙瘩效果的网状meta分析[J]. 中华整形外科杂志,2023,39(12)：1311-1323.

DOI:10.3760/cma.j.cn114453-20230323-00063

【摘要】

目的利用网状meta分析的方法比较不同药物注射治疗瘢痕疙瘩的有效性和安全性。

方法在PubMed、Embase、Web of Science中以"triamcinolone acetonide，5-fluorouracil，verapamil，botulinum toxin，platelet rich plasma，drug injection，scar，keloid"为检索词，在中国知网、万方数据库中以"曲安奈德，5-氟尿嘧啶，维拉帕米，肉毒毒素，富血小板血浆，瘢痕，药物注射"为检索词，检索自2010年1月至2023年2月公开发表的比较单一或者联合药物注射治疗瘢痕疙瘩的随机对照试验研究。结局指标为治疗有效率、复发率和不良反应情况。利用NoteExpress、RevMan 5.4和Stata 16.0统计软件对符合纳入、排除标准的研究进行网状meta分析。

结果共纳入21篇文献，1 679例患者，包括9项治疗措施：曲安奈德(TAC)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，A型肉毒毒素(BTA)，富血小板血浆(PRP)，维拉帕米(Verapamil)，BTA＋5-FU，TAC＋5-FU，TAC＋BTA，TAC＋PRP。网络图显示，9项治疗措施可形成36个不同的两两比较，其中13个有直接证据比较。漏斗图显示各效应量点基本对称，Beggs检验及Eggers检验 P值均大于0.05，说明存在发表偏倚的可能性较小。9项治疗措施直接形成5个闭环，各闭环一致性较好。网状meta分析结果显示：9项治疗措施两两之间比较，BTA＋5-FU的治疗有效率高于单独TAC或5-FU或PRP，TAC＋5-FU的治疗有效率高于单独TAC或5-FU或PRP，TAC＋BTA的治疗有效率高于单独TAC或5-FU或BTA或PRP，Verapamil的治疗有效率高于5-FU，BTA的治疗有效率高于5-FU，以上比较差异均有统计学意义( P<0.05)。累积排序概率曲线下面积(SUCRA)图显示各治疗措施治疗有效率排序及SUCRA值为：BTA＋5-FU(85.6%)>TAC＋5-FU(84.8%)>BTA＋TAC(76.7%)>Verapamil (48.9%)>BTA(45.0%)>TAC＋PRP(43.8%)>PRP(32.1%)> TAC(24.7%)>5-FU(8.3%)。在复发率方面，5-FU复发率高于单独BTA或TAC＋5-FU，TAC复发率高于TAC＋5-FU，以上比较差异均有统计学意义( P<0.05)。SUCRA图显示各治疗措施复发率排序及SUCRA值为：5-FU(80.4%)>TAC(73.5%)>Verapamil(65.7%)>TAC＋BTA(52.5%)>PRP(34.8%)>BTA＋5-FU(33.7%)>TAC＋5-FU(30.2%)>BTA(29.3%)。定性分析不良反应提示联合药物注射的全身和局部不良反应发生比例均明显低于单一药物注射。

结论在瘢痕疙瘩药物注射治疗中，药物联合注射治疗较单一注射治疗往往能取得更优的疗效、更低的复发率及更少的不良反应，其中，BAT、5-FU及TAC之间的联合治疗可能会取得最佳效力。

【关键词】瘢痕疙瘩；网状meta分析；药物治疗；注射

Comparisons of the efficacy of drug injections for the treatment of keloid: a network meta-analysis

Ding Hongfan, Xu Xiao, Li Shiyi, Wang Yichen, Wu Qian, Bai Ruiqi, Zhou Guiwen, Fu Qiang, Liu Yue, Chen Minliang

Senior Department of Burns and Plastic Surgery, the Fourth Medical Center of PLA General Hospital, Beijing 100048, China

Corresponding author: Chen Minliang, Email: chenml@sohu.com

【Abstract】

Objective To conduct a network meta-analysis comparing the efficacy and safety of various drug injections for treating keloids.

Methods The search terms of "triamcinolone acetonide, 5-fluorouracil, verapamil, botulinum toxin, platelet rich plasma, keloid, scar, drug injection" were retrieved in PubMed, Embase, Web of Science, CNKI and Wanfang database to obtain the publicly published randomized controlled trials comparing single or combined drug injection for treating keloid from January 2010 to February 2023. The outcome index was the effective proportion of treatment, incidence proportion of adverse reactions, and recurrence proportion. NoteExpress, RevMan 5.4, and Stata 16.0 statistical software were utilized to perform a network meta-analysis of eligible studies that met the inclusion and exclusion criteria.

Results A total of 1 679 patients were enrolled in 21 studies that evaluated nine treatment modalities: triamcinolone (TAC), 5-fluorouracil (5-FU), botulinum toxin type A (BTA), platelet-rich plasma (PRP), Verapamil, BTA+ 5-FU, TAC+ 5-FU, TAC+ BTA, and TAC+ PRP. The network diagram revealed that there were 36 pairwise comparisons among the 9 treatment measures, with direct comparisons in 13 of them. The funnel plot demonstrated a symmetrical distribution of effect size points, and both Beggs test and Eggers test yielded P values greater than 0.05, indicating a low likelihood of publication bias. Nine treatment measures formed five closed loops with good consistency. The result of the network meta-analysis indicated that BTA+ 5-FU was more effective than TAC, 5-FU, or PRP alone; TAC+ 5-FU was more effective than TAC, 5-FU, or PRP alone; TAC+ BTA was more effective than TAC, 5-FU, BTA, or PRP alone; Verapamil was more effective than 5-FU and BTA was more effective than 5-FU. All result were found to be statistically significant ( P<0.05). A surface under the cumulative ranking area (SUCRA) map was generated, displaying the efficacy ranking and corresponding SUCRA values for each treatment: BTA+ 5-FU (85.6%)>TAC+ 5-FU (84.8%)>BTA+ TAC (76.7%)>Verapamil (48.9%)>BTA (45.0%)>TAC+ PRP (43.8%)>PRP (32.1%)>TAC (24.7%)>5-FU(8.3%). In terms of recurrence rate, the incidence of recurrence was higher with 5-FU compared to BTA or TAC+ 5-FU, and the incidence of recurrence was higher with TAC compared to TAC+ 5-FU; these differences were statistically significant ( P<0.05). A SUCRA map was generated with the ranking and SUCRA value for each treatment as follows: 5-FU (80.4%)>TAC (73.5%)>Verapamil (65.7%)>TAC+ BTA (52.5%)>PRP (34.8%)>BTA+ 5-FU (33.7%)>TAC+ 5-FU (30.2%)>BTA (29.3%). The qualitative analysis revealed a significantly lower incidence of systemic and local adverse reactions following combined drug injection compared to single drug injection.

Conclusion In the treatment of keloids using drug injection, combination therapy utilizing multiple drugs has demonstrated superior efficacy, lower recurrence rates, and fewer adverse reactions in comparison to single-drug therapy. Notably, the utilization of BAT, 5-FU, and TAC in combination may yield the most favorable outcomes.

【Key words】Keloid; Network meta-analysis; Drug therapy; Injections

Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

病理性瘢痕的防治与致病机制研究一直以来是整形外科等相关领域的研究热点。在瘢痕治疗方面，目前临床上已经开展了包括手术切除、光电治疗、放疗、压力治疗、局部外用抗瘢痕制剂、药物注射等多种治疗方案。同时这也反映出病理性瘢痕治疗的复杂性，目前尚未有某一种治疗方案能够在疗效、不良反应、复发等方面取得令人满意的效果。瘢痕内注射治疗因其操作方便、疗效较为确切，且可作为多种药物单一或联合治疗的载体，在临床上开展了大量研究 [ 1 , 2 ]。但相关研究存在着研究质量、证据等级良莠不齐，疗效报道不一致的情况，因此本研究依托网状meta分析比较不同药物注射治疗瘢痕疙瘩的效果，旨在为临床医生药物注射治疗瘢痕疙瘩提供科学借鉴。

资料与方法

一、文献选择

纳入标准：(1)国内外公开发表的有关药物注射治疗瘢痕疙瘩有效率比较的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究；(2)纳入的研究对象仅采用药物注射[曲安奈德(triamcinolone acetonide，TAC)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、维拉帕米(Verapamil)、A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTA)、富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)单一或联合注射]治疗方案；(3)研究中包含治疗有效率(治疗有效人数/总治疗人数)结局指标。排除标准：(1)非中文或英文文献、重复发表文献；(2)综述、专家共识、指南、案例报道、动物实验研究等；(3)研究对象除药物注射治疗外还联用其他治疗方法；(4)不能直接通过原文获得治疗有效例数或者推算出有效例数的研究。

二、文献检索

按预先拟定好的检索词及检索式在PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库中进行检索，检索时间为2010年1月至2023年2月。英文检索式以PubMed为例：(((((((((triamcinolone acetonide[MeSH Terms]) OR (fluorouracil[MeSH Terms])) OR (5 fluorouracil[All Fields])) OR (verapamil[MeSH Terms])) OR (botulinum toxins[MeSH Terms])) OR (botulinum toxins, type a[MeSH Terms])) OR (platelet rich plasma[MeSH Terms])) OR (PRP[All Fields])) OR (platelet rich plasma[All Fields])) AND ((((((keloid[MeSH Terms]) OR (keloid)) OR (cicatrix[MeSH Terms]))) OR (cicatrix[All Fields])) OR (scar[All Fields]))；中文检索式以中国知网为例：(主题＝曲安奈德＋氟尿嘧啶＋维拉帕米＋肉毒毒素＋富血小板血浆＋药物注射) AND (主题＝瘢痕)。在文献检索过程中，基于不同数据库的检索要求对检索式进行调整。

三、文献筛选及数据提取

通过浏览标题、摘要并导入NoteExpress文献管理软件排除重复文献。依据文献入选标准通过阅读题目、摘要、全文依次筛选。由2名研究者对纳入的研究进行资料提取，然后交叉核对。如遇分歧则由第3位研究者进行分析，并做出最终决定。提取资料包括：文献第一作者、发表年份、国家、性别、年龄、干预措施、随访时间、瘢痕病程、治疗有效例数、复发例数、不良反应例数、治疗总人数。

四、偏倚风险

采用Cochrane手册提供的偏倚风险评估工具对纳入研究质量进行评价，并用RevMan 5.4软件生成风险偏倚图。

五、统计学分析

所有统计学处理及图形绘制均在Stata 16.0软件中完成。

(一)绘制网络图

双臂临床试验研究直接行两两比较。三臂及以上临床试验研究按排列组合行两两比较，并绘制比较每种治疗措施的网络图。点与点有连接表明2种治疗措施间有研究证据进行直接比较，无连接表明无证据进行直接比较。

(二)绘制发表偏倚图，行Beggs检验和Eggers检验

绘制漏斗图，行Beggs及Eggers检验并计算 P值。若漏斗图基本对称、 P>0.05，则表示存在小样本效应或发表偏倚的可能性小，反之则表示存在明显小样本效应或发表偏倚。

(三)相似性检验

包括临床相似性和方法学相似性。临床相似性指2组试验中研究对象、干预措施和结局测量等的相似性，方法学相似性指2组试验的质量相似性。定性评估纳入文献的临床相似性和方法学相似性。

(四)异质性检验

利用Cochran Q检验中 I 2值对研究异质性进行定量分析， P≤0.1或 I 2≥50%判定为存在异质性，使用随机效应模型分析；P>0.1且 I 2<50%判定为不存在异质性，使用固定效应模型分析。若存在明显的异质性则需进一步行敏感性分析明确异质性的来源。

(五)一致性检验

计算各闭环的不一致性因子(inconsistency factors， IF)、95%置信区间(confidence interval， CI)及 P值，评价各闭环的一致性。95% CI下限包含0、 P>0.05被认为各闭环一致性较好，否则表明闭环中存在显著的不一致性。

(六)网状meta分析

根据相似性、一致性、异质性检验的综合结果，使用马尔科夫链蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)的随机效应模型，使用5条链进行模拟，迭代次数设置为10 000次。计算比值比(odd ration， OR)和95% CI，用于比较每种治疗的有效性及复发率。绘制累积排序概率曲线下面积(surface under the cumulative ranking area，SUCRA)图，对各治疗措施有效率及复发率进行排序。

结果

一、文献筛选流程及检索结果

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